Генеалогический метод как универсальный метод изучения наследственности человека. Генетика человека как наука. Ее предмет и задачи Генеалогический метод позволяет установить

ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАСЛЕДОВАНИЯ ПРИЗНАКОВ ЧЕЛОВЕКА И МЕТОДЫ ИХ ИЗУЧЕНИЯ

ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД

При изучении наследования нормальных и патологических признаков человека используют различные методы. Наиболее универсальным является генеалогический, т. е. метод родословных. Его сущность заключается в прослеживании передачи признака (болезни) среди родственников больного в нескольких поколениях. В медицинской генетике метод чаще называют клинико-генеалогическим, поскольку речь идет об изучении патологических признаков в семье с помощью приемов клинического обследования. В отличие от морфологических, иммунологических, биохимических и прочих специальных методов, требующих подчас сложного оборудования и длительного кропотливого лабораторного анализа, клинико-генеалогический метод относительно прост, доступен каждому практическому врачу. В то же время с его помощью можно получить немало полезной информации, что будет способствовать постановке правильного диагноза, а следовательно, назначению адекватного лечения и проведению необходимых профилактических мероприятий. Например, невральная амиотрофия Шарко - Мари и миотоническая дистрофия (наследственные болезни нервно-мышечной системы) имеют сходную клиническую картину (атрофии дистальной группы мышц с последующим парезом). Однако невральная амиотрофия Шарко - Мари наследуется по аутосомно-рецессивному типу, а миотоническая дистрофия - по аутосомно-доминантному. Установление типа наследования является решающим в постановке диагноза, от которого зависит прогноз для больного (болезнь Шарко - Мари приводит к инвалидности в течение 5-6 лет; миотоническая дистрофия течет более доброкачественно и работоспособность сохраняется длительное время), прогноз здоровья потомства этих больных и их лечение.

Одной из основных задач клинико-генеалогического метода является установление наследственного характера болезни. Если в семье встречается один и тот же признак или болезнь несколько раз, то в этом случае можно думать о наследственной природе или семейном характере болезни. Для установления наследственного характера патологии требуется большая тщательность сбора сведений о родственниках больного, полное клиническое и специальное лабораторное и инструментальное обследование определенного круга лиц в родословной (см. ниже). Чтобы не сделать ошибочного заключения о наследственном характере болезни там, где его нет, следует помнить о существовании уже упоминавшихся фенокопий наследственных болезней. Например, микроцефалия в сочетании с умственной отсталостью может явиться следствием редкой моногенной рецессивной мутации. В то же время некоторые препараты, принимаемые матерью во время беременности, или рентгеновское облучение плода могут вызвать аналогичные дефекты и представлять собой фенокопию генетически обусловленного заболевания. Подчас обнаруживаются случаи семейных заболеваний, обусловленных однотипным воздействием различных вредных факторов окружающей среды. "Накопление" болезни в родословной может наблюдаться, например, при семейном характере некоторых профессий. Одни и те же профессиональные вредности могут вызывать сходные заболевания у членов одной семьи. Если исключается действие сходных внешних факторов, можно предположить наследственный характер болезни. После того как обнаружен наследственный характер болезни, клинико-генеалогический метод позволяет установить тип наследования болезни: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный доминантный или рецессивный. В случаях таких распространенных заболеваний с наследственной предрасположенностью, как артериальная гипертония, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и другие, с помощью клинико-генеалогического метода можно выявить роль наследственности в происхождении патологии.

Клинико-генеалогический метод имеет большое значение в клинической медицине в плане своевременной диагностики наследственных болезней. Некоторые болезни имеют типичную, легко выявляемую клиническую картину, относительно часто встречаются и поэтому легко диагностируются (например, гемофилия, полидактилия, дальтонизм). Другие наследственные болезни встречаются редко, а для некоторых имеются лишь единичные описания в мировой литературе. Распознать такие болезни практическому врачу трудно. Генеалогический метод дает возможность определить тип наследования болезни и тем самым нередко уточнить ее форму, поскольку для каждой наследственной патологии характерна передача по определенному типу. Особенности передачи наследственных болезней, устанавливаемые с помощью этого метода, позволяют правильно подойти к анализу ранних клинических симптомов, выявляемых у некоторых членов изучаемой семьи, и имеют дифференциально-диагностическое значение. Так, затруднена диагностика основных форм миопатии в начальных стадиях: псевдогипертрофической, ювенильной и плече-лопаточно-лицевой. Изучение генеалогических данных может помочь правильно оценить клинические симптомы болезни, определить ее форму, поскольку для псевдогипертрофической формы характерен сцепленный с полом тип наследования, для ювенильной - аутосомно-доминантный. С этих позиций данные генеалогического метода имеют большое значение для современной диагностики наследственных болезней - до развития выраженных стадий заболевания.

Генеалогический метод дает возможность определить круг лиц в родословной, нуждающихся в детальных исследованиях для выявления гетерозиготного носительства мутантного гена, что особенно важно для медико-генетического консультирования лиц с аутосомно-рецессивными и Х-сцепленными болезнями. Анализ родословной позволяет выявить родственников, нуждающихся в дополнительном обследовании.

В клинической медицине клинико-генеалогический метод служит и основой для изучения гетерогенности (многообразия) наследственных болезней. Принцип генетической гетерогенности состоит в том, что сходные по клиническим данным болезни могут быть вызваны мутациями в разных генах. Примером генетической гетерогенности является врожденная катаракта, которая может быть обусловлена аутосомно-рецессивным, аутосомно-доминантным генами и рецессивным геном, локализованным в хромосоме X. При этом клинические проявления будут совершенно идентичными. Используя клинико-генеалогический метод, можно определить характер наследования в конкретной семье. Генетическая гетерогенность выявлена для многих моногенных болезней.

Генеалогический метод широко используется при медико-генетическом консультировании, в частности для определения прогноза потомства в семьях, где есть или предполагается появление больного с наследственной патологией (см. ниже).

Применение клинико-генеалогического метода в клинической медицине для решения указанных выше вопросов можно рекомендовать в некоторых конкретных ситуациях, когда у больного и его родственников выявляются:

• известное моногенное заболевание;
• болезни с наследственной предрасположенностью (сахарный диабет, гипертоническая болезнь, шизофрения и др.);
• аналогичные заболевания или симптомы у нескольких членов семьи;
• хронические прогрессирующие заболевания неясного происхождения, не поддающиеся обычной терапии. Это может указывать, например, на иммунодефицитные состояния, муковисцидоз и т. д. Так, если у ребенка в раннем детском возрасте развивается острая пневмония, которая затем повторяется, становится затяжной, хронической и не поддается лечению, можно предположить муковисцидоз - наследственную патологию эндокринных желез;
• непереносимость некоторых пищевых продуктов (например, молока при галактоземии, белка злаков при целиакии и т. д.);
• извращенная реакция на действие лекарственных веществ. Например, появление гемолиза эритроцитов при лечении сульфаниламидами может быть вызвано генетически обусловленной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ);
• различные аллергические заболевания в семье (например, аллергозы встречаются при некоторых патологиях обмена веществ);
• кровное родство родителей больного ребенка;
• отягощенный акушерский анамнез (бесплодие, выкидыши, мертворождения, ранняя детская смертность, воздействие вредных факторов в период беременности);
• врожденные пороки развития, особенно множественные.

В генеалогическом методе условно можно выделить два этапа: составление родословной и генеалогический анализ.

МЕТОДИКА СОСТАВЛЕНИЯ РОДОСЛОВНОЙ

Сбор генеалогической информации о наличии среди родственников больного тех или иных заболеваний может проводиться разными методами: опрос, очное и заочное анкетирование, личное обследование членов семьи. Основные трудности при применении клинико-генеалогического метода обычно бывают связаны с недостаточным объемом получаемой информации или ее искажением. Это обусловлено тем, что многие люди не знают состояние здоровья и причин смерти даже ближайших родственников и тем более родственников по линии мужа или жены. Естественно, чем больше членов семьи будет непосредственно опрошено, тем выше шансы на получение более достоверных и полных сведений. Необходимо объяснить больному цель тщательного опроса.

Иногда искажение сведений о родственниках жены (мужа) возникает при желании переложить на них "вину" за наследственную болезнь у ребенка. В таких случаях целесообразно опросить каждого из супругов отдельно, соблюдая тайну результатов опроса. Подчас больные сознательно скрывают сведения о наследственных болезнях, особенно таких, как нарушения психики, интеллекта, врожденные пороки развития, а также случаи тяжелых наследственных болезней у детей.

Ограниченность информации, получаемой при сборе сведений со слов, связана с особенностями самого метода, но в значительной степени зависит от умения провести опрос пациентов и установить с ними соответствующий психологический контакт, что особенно важно в работе семейного врача.

Метод анкетирования - второй прием, применяемый для сбора генеалогических данных. Он может дополнять первый или использоваться самостоятельно. Иногда его результаты оказываются более достоверными, чем метода непосредственного опроса пациента. Анкеты заполняют больные, его родственники или лечащий врач. Анкеты содержат различный перечень вопросов в зависимости от целей проводимого обследования. Метод заочного анкетирования применяется в том случае, если родственники больного проживают, например, в другом городе и недоступны для обследования, а получение медицинской информации от них крайне необходимо.

При составлении родословной с целью постановки или же подтверждения диагноза можно использовать выписки из историй болезни, карты новорожденного, протоколы патолого-анатомических исследований.

Одним из универсальных и наиболее часто используемых методов в генетике человека является генеалогический.

Генеалогический метод - составление родословных и исследования наследования определенных признак ряде поколений.

Этот метод позволяет решить следующие теоретические и прикладные проблемы:

Есть исследуемая признак наследственной (при наличии ее у родственников)

Тип и характер наследования (доминантный или рецессивный, аутосомно или сцепленное с полом)

Зиготность лиц родословной (гетеро- или гомозиготные)

Частота или вероятность фенотипического проявления гена;

Вероятность рождения ребенка с наследственной патологией.

Генеалогический метод предусматривает следующие этапы исследования: сбор данных о всех родственников обследуемого, составление родословной, анализ родословной и выводы.

Сбор данных о всех родственников обследуемого

Родословная, как правило, составляют по одному или нескольким признакам. В зависимости от цели исследования родословная может быть полным или частичным, однако лучше сделать наиболее полный родословную по восходящим, нисходящим и боковым направлениям. Сложность сбора данных заключается в том, что обследуемый носитель признака (пробанд) должен хорошо знать своих родственников и состояние их здоровья по линии матери и отца не менее в трех поколениях, случается очень редко. Однако опрос, как правило, недостаточно. Некоторым членам родословной приходится назначать полное медицинское обследование для уточнения состояния их здоровья.

составление родословной

Для составления родословных используют условные обозначения (рис. 3.1).

Рис. 3.1.

Необходимо придерживаться определенных правил: составление родословной начинают с пробанда, каждое поколение слева нумеруют римскими цифрами, символы, обозначающие особей одного поколения, располагают по горизонтали и нумеруют арабскими цифрами в порядке их рождения. Основой родословной является пробанд, с которого начинают генетическое исследование семьи.

Анализ родословной. Прежде всего определяют природу исследуемого признака. Если этот признак проявляется в ряде поколений, то можно считать, что она имеет наследственную природу. После этого необходимо определить тип наследования признака. Для этого используют приемы генетического анализа, а также различные статистические методы обработки данных многих родословных.

Генетический анализ родословных позволяет выявить простые типы наследования признаков - аутосомно-доминант-ный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом.

Аутосомно-доминантный тип наследования характеризуется тем, что ген исследуемого признака содержится в определенной аутосоме и проявляется как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии. В родословной его определяют по следующим свойствам: исследуемая признак имеется в каждом поколении независимо от пола, проявление признака наблюдается также по горизонтали - у братьев и сестер (рис. 3.2).

Рис. 3.2. Родовид с аутосомно-доминантным типом наследования (брахидактилия, или короткопалисть)

В зависимости от зиготности родителей за аллелями, которые контролируют признак, рождения детей с аутосомно-доминантным признаком может иметь такую вероятность:

100%, если хотя бы один из родителей гомозиготный по доминантному аллелю;

75%, если оба родителя гетерозиготные;

50%, если один из родителей гетерозиготы, а другой - гомозиготный по рецессивному аллелю.

Аутосомно-доминантные признаки отчетливо проявляются лишь при условии гомозиготности. В гетерозигот имеющийся промежуточный фенотип по исследуемой признаку. Если это болезнь, то она в случае гетерозиготности может проявляться не в каждом поколении.

По аутосомно-рецессивного типа наследования ген исследуемого признака расположен в аутосоме, а проявляет свое действие только в гомозиготном состоянии. Этот тип наследования характеризуется следующими особенностями: исследуемая признак имеется не в каждом поколении, ребенок с признаком может родиться у родителей, у которых она отсутствует (гетерозиготные родители), признак встречается с одинаковой частотой независимо от пола и наблюдается по горизонтали (рис, 3.3).

Рис. 3.3. Родовид с аутосомно-рецессивным типом наследования (альбинизм)

Вероятность наследования аутосомно-рецессивного признака в зависимости от зиготности родителей за аллелями, которые контролируют признак, может быть такой:

25%, если оба родителя гетерозиготные;

50%, если один из родителей гетерозиготы, а другой гомозиготный по этому рецессивным геном;

100%, если оба родителя гомозиготные по рецессивному аллелю.

В случае наследственной болезни аутосомно-рецессивного типа вероятность наследования составляет 25%. Такие больные или не доживают до наступления половой зрелости, или не женятся.

Наследование, сцепленное с полом, может быть Х-сцепленным доминантным, Х-сцепленным рецессивным и В-сцепленным. Это означает, что ген, контролирующий изучаемый признак, содержится в половых хромосомах - X или У.

1. Х-сцепленный доминантный тип наследования. Он обладает следующими свойствами: женщины с таким признаком в два раза больше, чем мужчин; признак проявляется в каждом поколении; отец-носитель признака передает ее всем дочерям, а сыновьям не передает его; мать-носитель признака может передать ее половине своих детей независимо от пола; у детей признак окажется тогда, когда ее нести хотя бы один из родителей; дети родителей, лишенных признаки, тоже без нее. Примером такого признака может быть коричневую окраску эмали зубов (рис. 3.4).

Рис. 3.4. Родовид с Х-сцепленным доминантным типом наследования (коричневую окраску эмали зубов)

2. Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Он характеризуется следующими свойствами: признак имеется не в каждом поколении; ребенок с признаком может родиться у родителей, лишенных ее, признак проявляется преимущественно у мужчин и, как правило, по горизонтали; отец, лишенный признаки, не является носителем аллеля этого признака и не передает ее дочерям.

Если женятся женщина, лишенная признаки, и человек с признаком, то все их дети будут без признака. Дочери получат от отца Х-хромосому с геном признака (рецессивного) и будут гетерозиготными носителями, так вторую Х-хромосому (с доминантным геном) они получат от матери.

У мужчины без признака и женщины-носителя аллеля признаки вероятность рождения мальчика с признаком составляет 50% от всех ребят и 25% от всех детей.

Вероятность рождения девочек с признаком очень мала, и это возможно только тогда, когда отец имеет признак, а иметь гетерозиготы носитель гена признаки. При этом половина девушек будет с признаком, а вторая половина будет нести аллель в гетерозиготном состоянии.

Классическим примером наследования признаков по Х-сцепленным рецессивным типом может быть болезнь гемофилия, которая вызывает усиленные кровотечения из-за недостатка в организме факторов свертывания крови (рис. 3.5).

Рис. 3.5. Родовид с Х-сцепленным рецессивным типом наследования (гемофилия)

3. В-сцепленное наследования или голандричне. Оно свойственно только мужскому полу. Y-хромосома человека содержит совсем немного генов, которые передаются от отца только сыновьям. При этом признак присутствует во всех поколениях и у всех мужчин. Примером голандричного наследования может быть наследования гипертрихоза (наличие волос по краю ушных раковин (рис. 3.6).

Рис. 3.6. Родовид с У-сцепленным типом наследования (гипертрихоз)

Генетический метод можно использовать также при диагностировании болезней с наследственной предрасположенностью, наследование которых подчинено закону Менделя.

Генетика человека. Особенности генетического анализа у человека.

Генетика человека изучает особенности наследования признаков у человека, наследственные заболевания (медицинская генетика), генетическую структуру популяций человека. Генетика человека является теоретической основой современной медицины и современного здравоохранения. Известно несколько тысяч собственно генетических заболеваний, которые почти на 100% зависят от генотипа особи. К наиболее страшным из них относятся: кислотный фиброз поджелудочной железы, фенилкетонурия, галактоземия, различные формы кретинизма, гемоглобинопатии, а также синдромы Дауна, Тернера, Кляйнфельтера. Кроме того, существуют заболевания, которые зависят и от генотипа, и от среды: ишемическая болезнь, сахарный диабет, ревматоидные заболевания, язвенные болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, многие онкологические заболевания, шизофрения и другие заболевания психики.

В настоящее время твердо установлено, что в живом мире законы генетики носят всеобщий характер, действительны они и для человека.

Однако, поскольку человек – это не только биологическое, но и социальное существо, генетика человека отличается от генетики большинства организмов рядом особенностей:

Для изучения наследования человека неприменим гибридологический анализ (метод скрещиваний); поэтому для генетического анализа используются специфические методы: генеалогический (метод анализа родословных), близнецовый, а также цитогенетические, биохимические, популяционные и некоторые другие методы;

Для человека характерны социальные признаки, которые не встречаются у других организмов, например, темперамент, сложные коммуникационные системы, основанные на речи, а также математические, изобразительные, музыкальные и иные способности;

Благодаря общественной поддержке возможно выживание и существование людей с явными отклонениями от нормы (в дикой природе такие организмы оказываются нежизнеспособными).

Генеалогический метод, или метод анализа родословных , является наиболее фундаментальным и универсальным методом изучения наследственности и изменчивости человека. Он заключается в изучении какого-либо нормального или чаще патологического признака в поколениях людей, которые находятся друг с другом в родственных отношениях. Генеалогический метод опирается на генеалогию – учение о родословных. Сутью генеалогического метода является составление и анализ родословных. Генеалогический метод соответствует основному методу генетики - гибридологическому методу, который был впервые разработан Г. Менделем. Но в отличие от него исследователи не подбирают родительские пары для целенаправленного скрещивания, а лишь детально анализируют результаты процесса естественной репродукции людей. Анализу по изучаемому признаку подвергается одна или несколько десятков семей с многочисленными родственниками разных поколений. Использование большого количества семей отчасти компенсирует низкую плодовитость человека и увеличивает число изучаемых потомков.

В медицине этот метод часто называют клинико-генеалогическим методом, поскольку исследованию подвергаются разнообразные болезни или патологические признаки.

Целью генеалогического анализа является установление генетических закономерностей. Он позволяет решить многие теоретические и прикладные задачи. По своим возможностям этот метод приближается к традиционному гибридологическому методу. В частности, он позволяет сделать следующее:

· определить: наследуется ли вообще изучаемый признак;

· определить: каким: доминантным или рецессивным - является изучаемый признак;

· определить: с какими генами: ядерными или митохондриальными - связан изучаемый признак;

· определить: в аутосоме, Х-хромосоме или Y-хромосоме находится изучаемый ген.

· выявить сцепление генов;

· оценить экспрессивность изучаемого признака;

· определить генотип того или иного члена родословной;

· составить прогноз: оценить вероятность рождения у того или иного члена родословной ребенка с тем или иным альтернативным проявлением признака;

· оценить интенсивность мутационного процесса;

· выявить взаимодействие генов.

Технически генеалогический метод включает в себя два последовательных этапа:

1) сбор сведений о членах родословной и составление словесного описания родословной; словесное описание родословной с указанием родства и наличием или отсутствием изучаемого признака называется легендой;

2) составление графического изображения родословной, ее анализ и составление прогноза.

Составление родословной.

Составление родословной начинается с пробанда – лица, обратившегося к врачу. Чаще всего пробандом является больной или носитель изучаемого признака. При составлении родословных используются специальные символы (рис.1).

Рис. 2. Символы, используемые при составлении графических изображений родословных.

1 - особь мужского пола, не имеющая изучаемого признака

2 - особь женского пола, не имеющая изучаемого признака

3 - пол неизвестен

4 - брак мужчины и женщины

5 - близкородственный брак

6 - дети одной родительской пары (сибсы)

7 - монозиготные близнецы женского или мужского пола

8 - особь мужского пола, имеющая изучаемый признак,

9 - дизиготные близнецы одного или разного пола,

10-выкидыш

12 - мертворожденный,

13 - бездетный брак

14 - гетерозиготная носительница рецессивного аллеля Х-хромосомы (гетерозиготность устанавливается при анализе родословной)

15 - рано умершие

16 - пробанд

17 - особь женского пола, имеющая изучаемый признак

Графическое изображение родословной представляет собой совокупность символов, обозначающих особей мужского и женского пола, у одних из которых имеется изучаемый признак, а у других этот признак отсутст­вует. На графическом изображении все члены родословной связаны друг с другом горизонтальными или вертикальными линиями, отражающими родственные или брачные отношения (муж - жена, родители - дети). Все индивиды одного поколения располагаются строго в один ряд. Поколения обозначаются римскими цифрами сверху вниз; обычно цифры ставятся слева от родословной. Арабскими цифрами нумеруются все индивиды одного поколения слева направо, последовательно. Братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождения.

На рис. 3 представлено графическое изображение одной из родословных, включающей в себя представителей 4-х поколений.

Рис. 3. Графическое изображение родословной.

Графическое изображение родословных существенно облегчает последующий анализ: определение типа наследования, генотипа пробанда и вероятности рождения у пробанда ребенка с тем иным альтернативным значением признака.

71. Основные типы наследования признаков у человека, их характеристика .

У людей известны следующие основные типы наследования:

А) Аутосомно-рецессивное наследование :

2) если признак имеется у обоих родителей, то этот признак имеют все их дети;

3) признак встречается и у детей, родители которых не имеют изучаемого признака;

4) мужчины и женщины с изучаемым признаком встречаются с приблизительно одинаковой частотой.

Б) Аутосомно-доминантное наследование :

3) мужчины и женщины с изучаемым признаком встречаются с приблизительно одинаковой частотой.

В) Рецессивное сцепленное с Х-хромосомой наследование :

1) признак встречается относительно редко, не в каждом поколении;

2) признак встречается преимущественно у мужчин, причем у их отцов признак обычно отсутствует, но имеется у дедов (прадедов) по материнской линии;

3) у женщин признак встречается только тогда, когда он имеется и у их отца.

Г) Доминантное сцепленное с Х-хромосомой наследование :

1)признак встречается часто, в каждом поколении;

2)признак встречается у детей, у которых хотя бы один из родителей имеет изучаемый признак;

3)признак встречается и у мужчин, и у женщин, но женщин с таким признаком приблизительно в два раза больше, чем мужчин;

4) если изучаемый признак имеет мужчина, то все его дочери будут иметь этот признак, а у всех его сыновей этот признак будет отсутствовать.

Д) Сцепленное с Y-хромосомой, или голандрическое, наследование :

1) признак встречается часто, в каждом поколении;

2) признак встречается только у мужчин;

3) признак передается по мужской линии: от отца к сыну и т.д.

Ж) Частично сцепленное с полом наследование: аллели изучаемого гена находятся в гомологичных друг другу участках Х-хромосомы и Y-хромосомы;

З) Цитоплазматическое наследование : изучаемые гены находятся в ДНК митохондрий;

И) Аутосомное наследование, зависимое от пола : аутосомные гены по-разному проявляются в фенотипе у женщин и мужчин;

К) Аутосомное наследование, ограниченное полом: изучаемый признак формируется только у особей одного пола.

Генетика человека – это наука, которая изучает кроме наследственности и изменчивости формирование нормальных признаков человека.

Предметом являются нормальные признаки человека.

Задачи генетики :

Изучение закономерностей генетической детерминации признаков человека

Изучение материальной структуры наследования генов

Исследование организации потока информации в клетках человека

Анализ характера взаимодействия между генами в процессе формирования признаков

Изучение влияния факторов внешней среды на наследственность человека

1. История развития генетики человека.

1815г Адамс «Филосовский тракт о наследственных свойствах человеческой расы». 1 справочник о генетики.

1866г Флоренский «Усовершенствование и вырождение человеческого рода»

Влияние внешней среды

Влияние близкородственных браков

Гальтон – основоположник методов генетики: генеалогический, близнецовый, статистический.

Гарред. Алкаптонурия – вырожденная ошибка метаболизма, рецессивное заболевание (биохимическая генетика – начало развития).

Ю.А. Гиритиенко – руководитель первой кафедры генетики в Петрограде в 1919 году.

1932 – 37гг . в Москве открыт первый медико-генетический институт под руководством Левиха.

Большую роль сыграли ученые Харди и Вайнберг =>основные положения стабильности популяции.

1. Особенности генетического анализа у человека.

Бисоциальная природа человека. На формирование любого признака влияют средовые факторы и социальная среда, в которой обитает человек.

Невозможность постановки прямых экспериментов

Невозможность использования гибридологического метода

Позднее наступление половой зрелости => большая продолжительность жизни одного поколения

Малое число потомков

Большое число хромосом (46)

Невозможность создания одинаковых и строго контролируемых условий жизни для потомков

1. Сущность генеалогического метода и задачи, решаемые с помощью него в генетике человека.

Генеалогический метод – метод составления родословной. В медицине – клинико-генеалогический.

Основан на составлении родословной человека и изучении характера наследования признака. Впервые этот метод был предложен Ф. Гальтоном в 1865 г. Это самый давний метод. Суть его состоит в установлении родословных связей и определении доминантных и рецессивных признаков и характера их наследования. Особенно эффективен этот метод при исследовании генных мутаций.

Установление наследственного характера признака

Определение типа наследования признака

Анализ сцепления генов и картирования хромосом

Изучение интенсивности мутационного процесса

Расшифровка механизмов взаимодействия генов

Использование данного метода при медико-генетическом консультировании

1. Принципы построения родословных и используемая при этом символика.

Пробанд – человек, обратившийся к врачу-генетику за консультацией

Сибсы – родные братья и сестры пробанда

Использование этого метода возможно в том случае, когда известны прямые родственники - предки обладателя наследственного признака (пробанда ) по материнской и отцовской линиям в ряду поколений или потомки пробанда также в нескольких поколениях. При составлении родословных в генетике используется определенная система обозначений. После составления родословной проводится ее анализ с целью установления характера наследования изучаемого признака.

Условные обозначения, принятые при составлении родословных: 1 - мужчина; 2 - женщина; 3 - пол не выяснен; 4 - обладатель изучаемого признака; 5 - гетерозиготный носитель изучаемого рецессивного гена; 6 - брак; 7 - брак мужчины с двумя женщинами; 8 - родственный брак; 9 - родители, дети и порядок их рождения; 10 - дизиготные близнецы; 11 - монозиготные близнецы.

Благодаря генеалогическому методу были определены типы наследования многих признаков у человека. Так, по аутосомно-доминантному типу наследуются полидактилия (увеличенное количество пальцев), возможность свертывать язык в трубочку, брахидактилия (короткопалость, обусловленная отсутствием двух фаланг на пальцах), веснушки, раннее облысение, сросшиеся пальцы, заячья губа, волчья пасть, катаракта глаз, хрупкость костей и многие другие. Альбинизм, рыжие волосы, подверженность полиомиелиту, сахарный диабет, врожденная глухота и другие признаки наследуются как аутосомно-рецессивные.

Генеалогический метод исследования наследственности человека

В настоящее время медицинская генетика располагает огромным количеством методов исследования, позволяющих решать подавляющее большинство практических и теоретических вопросов. Ряд из этих методов имеет уже большую историю (генеалогический, цитологический, близнецовый), другие возникли недавно, но получили неоценимое значение, как для теории, так и для практики (иммунологический, ДНК-зондовая диагностика и т.д.)

Изучение генетики человека связано с рядом особенностей и объективных трудностей:

позднее половое созревание и редкая смена поколений;

малое количество потомков;

невозможность экспериментирования;

невозможность создания одинаковых условий жизни.

Цитогенетические методы исследования генетики человека основаны на исследовании человеческого кариотипа (хромосомный набор, совокупность признаков хромосом в клетках тела).

Этапы исследования клеток человека на искусственных питательных средах; проведение специальных манипуляций, вследствие чего хромосомы «рассыпаются» и лежат свободно; окрашивание хромосом; изучение хромосом под микроскопом и фотографирование; вырезание отдельных хромосом и построение детального изображения хромосомного набора.

В 70-е годы были разработаны методы дифференциального окрашивания хромосом человека, которые позволили выявлять геномные (например, болезнь Дауна) и хромосомные (например, синдром «кошачьего крика») мутации.

Существуют молекулярно-цитогенетические методы, которые основаны на методе FISH, с помощью которого можно определять локализацию генов в хромосомах и все хромосомные отклонения от нормы.

Биохимические методы

Практические все биохимические реакции, протекающие в человеческом организме и в конечном итоге составляющие его обмен веществ, регулируются ферментами. Биохимические методы изучения генетики человека основаны на изучении активности ферментных систем. Активность оценивают или по активности самого фермента, или по количеству конечных продуктов реакции, которую контролирует данный фермент

Применяются разнообразные методы изучения, среди них хроматографические, флюорометрические, радиоиммунологические и др. Изучения активности ферментных систем позволяет выявлять генные мутации, которые являются причинами болезней обмена веществ, например, фенилкетонурии, серповидно-клеточной анемии.

С помощью биохимических методов можно выявлять носителей патологического генов таких болезней как, например фенилкетонурия, сахарный диабет и др.

Близнецовый метод

В 1876 году Ф.Гальтоном был введен в медицинскую практику близнецовый метод изучения генетики человека. Он позволяет определить роль генотипа (совокупность наследственных свойств) и окружающей среды в проявлении признаков болезни.

Различают моно- и дизиготных близнецов.

Монозиготные (однояйцевые) близнецы развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки. Они имеют одинаковый генотип, но могут отличаться по фенотипу (совокупность внешних и внутренних признаков и свойств, сформировавшихся на базе генотипа в процессе развития) что обусловлено воздействием факторов внешней среды.

Монозиготные близнецы имеют большую степень сходства по признакам, которые определяются преимущественно генотипом: они всегда однополы, имеют одинаковые группы крови, один цвет глаз, однотипные узоры на пальцах и ладонях и др.

Дизиготные (двуяйцевые) близнецы развиваются после оплодотворения одновременно созревших яйцеклеток. Они имеют разный генотип, и их фенотипические отличия обусловлены как генотипом, так и факторами внешней среды.

Таким образом, фенотипические признаки и используются для определения зиготности близнецов.

Процент сходства близнецов по изучаемому признаку называется конкордантностью, а процент различия дискордантностью.

Для оценки роли наследственности и окружабщей среды в развитии болезни используется формула Хольцингера:

КМБ (%) – КДБ (%) / 100% - КДБ(%), где Н – доля наследственности, КМБ – конкордантность монозиготных близнецов, КДБ – конкордантность дизиготных близнецов.

Если результат расчетов по формуле Хольцингера приближается к единице, то основная роль развития болезни принадлежит наследственности. И наоборот, если результат стремится к нулю, большую роль сыграли факторы окружающей среды.

Популяционно-статистический метод изучения генетики человека основан на использовании математического выражения закона Харди-Вейнберга.

Нужно взять на р. Частоту встречаемости в популяции доминантного гена, за q частоту встречаемости рецессивного гена, за p2 частоту доминантных гомозигот, за 2pq частоту рецессивных гомозигот, за 2pq частоту гетерозигот.

Сумма частот всех генотипов должна быть принята за 1 (100%): p2 +2pq+q2=1(100%).

Метод позволяет определять частоту генов в генотипе в больших (свыше 4,5 тыс.) популяциях.

Современные методы пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний.

Пренатальная диагностика – это дородовое определение врожденной или наследственной патологии у плода.

С организационной точки зрения все беременные (без специальных показаний) должны обследоваться для исключения наследственной патологии просеивающими методами (УЗИ, биохимическое исследование сыворотки беременных).

Показаниями для пренатальной диагностики являются:

наличие в семье точно установленного наследственного заболевания;

возраст матери старше 35 лет, отца старше 45 лет;

наличие у матери Х-сцепленного рецессивного патологического гена;

беременные, имеющие в анамнезе спонтанные аборты, мертворождения неясного генеза, детей с множественными врожденными пороками развития и с хромосомной патологией;

наличие структурных перестроек хромосом у одного из родителей;

гетерозиготность обоих родителей при аутосомно-рецессивных заболевания.

В пренатальной диагностике используются инвазивные и неинвазивные методы.

Неинвазивные методы включают:

ультразвуковое исследование плода по меньшей мере два раза (12-14 недель и 20-21 недели беременности). С помощью УЗИ диагностируются пороки развития конечностей, дефекты невральной трубки, гидро- и микроцефалия, пороки сердца, аномалии почек;

биохимические методы включают определение уровня альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина, несвязанного эстрадиола в сыворотке крови беременных. Эти методы выявляют пороки развития, многоплодную беременность, внутриутробную гибель плода, маловодие, угрозу прерывания, хромосомные заболевания плода и другие патологические состояния. Оптимальные сроки исследования – 17-20 недель беременности.

Инвазивная пренатальная (дородовая) диагностика включает методы, при которых для исследования получают клетки плода или окружающих его тканей и структур. Такие методы сопровождаются повышенным риском невынашивания беременности и антенатальной гибели плода. Вероятность преждевременного прерывания беременности колеблется в зависимости от вида метода исследования и составляет от 1 до 6%. Поэтому инвазивная диагностика может использоваться в тех случаях, когда риск рождения больного ребёнка превышает возможности осложнений периода беременности.

Методы исследования тканей плода постоянно совершенствуются, чтобы обеспечить наиболее раннее, безопасное и достоверное выявление наследственных заболеваний. В последние годы наиболее широко распространены следующие способы инвазивной диагностики:

амниоцентез – процедура получения амниотической жидкости путём пункции амниотического мешка через переднюю брюшную стенку под контролем ультразвука. Проводится в сроки беременности 15-18 недель. Полученную амниотическую жидкость подвергают последующему биохимическому исследованию, а клетки плода служат материалом для цитогенетического исследования или ДНК-диагностики. Можно диагностировать все хромосомные болезни и ряд генных заболеваний. При проведении амниоцентеза возможны осложнения (гибель плода, инфицирование полости матки).

хорионбиопсия проводится на 9-13 недели беременности. Исследуемым материалом являются нативные клетки и структура клеток тканей хориона. Клетки ворсин хориона несут такую же информацию, как и клетки плода. Могут быть выявлены хромосомные нарушения, более 100 болезней обмена веществ: галактоземия, гликогенозы II, III, IV типа, болезнь Тея-Сакса и др.Примерно в 2,5-3% случаев биопсия хориона провоцирует самопроизвольное прерывание беременности, гибель плода или внутриматочное инфицирование.

кордоцентез. Метод заключается во взятии крови из пуповины плода под ультразвуковым контролем. Проводится в сроки 20-23 недели, может быть использован и для внутриутробного лечения – введения лекарственных веществ. Риск осложнений составляет около 2%. Применяют данный метод для выявления хромосомных заболеваний, иммунодефицитов, инфекций, ДНК-диагностики генных болезней.

фетоскопия и фетоамниография. Фетоскопия включает введение в полость матки специального прибора – фетоскопа, созданного на основе волоконно-оптической техники. Помимо выявления видимых снаружи дефектов плода, при данных исследованиях возможно осуществить биопсию кожи или печени плода. Исследование обычно используется только для диагностики тяжелых кожных заболеваний (ихтиоз, буллезный эпидермолиз). Проводится во втором триместре беременности (18-24 нед.), характеризуется 6-8 %-ным риском осложнений.

Массовые просеивающие программы.

Программа ранней диагностики наследственных болезней подразумевает массовое просеивание (скрининг) наследственных болезней обмена у всех новорожденных.

В европейских странах массовый скрининг проводится для доклинического выявления фенилкетонурии, гипотиреоза, врожденной гиперплазии коры надпочечников, галактоземии и муковисцидоза.

В Беларуссии массовое просеивание новорожденных на фенилкетонурию и гипотиреоз осуществляется почти повсеместно.

Генеалогический мет од является одним из первых научных методов исследования в медицинской генетике. Это метод изучения родословных, с помощью которого прослеживается распределение болезни (признака) в семье или роду с указанием типа родственных связей между членами родословной. Метод часто называют клинико-генеалогическим, поскольку речь идёт об изучении патологических признаков (болезней) в семье с привлечением приёмов клинического обследования.

В настоящее время метод позволяет решать ряд немаловажных вопросов и в частности:

устанавливать является ли данный признак или заболевание единичным в семье или имеются несколько случаев данной патологии;

выделять лиц подозрительных в отношении данного заболевания и составлять план их обследования для уточнения диагноза;

определять тип наследования и выяснять, по какой линии, материнской или отцовской, идёт передача заболевания;

выявлять лиц, нуждающихся в медико-генетическом консультировании, определять клинический прогноз для пробанда и его больных родственников с учётом особенностей заболевания и его генетической характеристики;

разрабатывать план лечения и профилактики с учётом индивидуальных и семейных особенностей заболевания;

прогнозировать вероятность проявления наследственной патологии в последующих поколениях в зависимости от типа наследования.

При клинико-генеалогическом методе выделяют два последовательных этапа:

составление родословной и её графическое изображение;

генетический анализ полученных данных.

Сбор сведений о семье начинается с пробанда – обследуемого человека, больного или здорового. При составлении родословной обычно пользуются условными обозначениями. Для составления родословной необходимы сведения не менее чем о 3-4-х поколениях семьи пробанда. Необходимо собирать сведения, касающиеся не только наличия конкретного заболевания или патологического признака, но и информацию обо всех случаях заболеваний, встречающихся среди членов семьи, спонтанных абортах, мертворождениях и ранней детской смертности.

Графическое изображение родословной (ввел Г. Юст в 1931году, используется в настоящее время):

Обследуемые братья и сёстры (сибсы), их жёны и мужья одного поколения располагаются в одном ряду слева направо в порядке рождения и обозначаются арабскими цифрами;

поколения обозначаются римскими цифрами;

любая родословная сопровождается пояснениями (легенда), где указываются данные о том или ином родственнике, который подлежит обследованию; возраст; начало и характер течения заболевания у пораженного; причину смерти и возраст на момент смерти члена родословной; описание методов диагностики заболеваний и др. сведения.

Генеалогический анализ родословной включает:

Установление наследственного характера признака. Если исключить действие сходных внешних факторов (фенокопий), то можно думать о наследственном характере заболевания.

Установление типа наследования. Для этого используют принципы генетического анализа и различные статистические методы обработки данных, полученных из родословной.

Выделяют пять основных типов наследования. Критерии аутосомно-доминатного, аутосомно-рецессивного, Х-сцепленного доминатного, Х-сцепленного рецессивного типов наследования мы с Вами разбирали (см. лекция №3).

Мультифакториальное наследование, критерии:

высокая частота в популяции (сахарный диабет, артериальная гипертензия и т.д.);

несоответствие законам Г.Менделя;

существование различных клинических форм;

чем реже болезнь встречается в популяции, тем выше риск для родственников больного заболеть этой же формой;

чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риск болезни для его родственников;

риск заболеть у родственников тем выше, чем выше степень родства с больным членом семьи (выше число общих генов);

Реферат >> Психология

Может иметь и негенетическое происхождение. Генеалогический метод - исследование сходства между родственниками в разных поколениях... детьми одного человека . Метод широко используется при изучении наследственных причин ряда заболеваний. Исследование близнецов...

• Методы исследования медицинской генетики

  Контрольная работа >> Биология

  ... исследований – плодовая мушка дрозофила. Исследования проводятся с 1902г. 1. ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД ... способностей человека . В настоящее время генеалогический метод ... МЕТОД С помощью биохимических методов определяется многочисленная группа наследственных ...

• Современные методики исследования психогенетики человека

  Реферат >> Биология

  ... наследственности и среды в формировании психических и психофизиологических свойств человека занимается психогенетика. Целью исследований ... метода и препятствием в установлении генофонда популяции. 2.3. Генеалогический метод Генеалогический метод ...